حضرت علی بن موسی الرضا پس از شهادت امام کاظم در سال ۱۸۳ هجری در زندان بغداد به امر خدا و معرفی پدران معصومش در سن ۳۵ سالگی عهده دار مقام امامت و رهبری مسلمانان و تربیت شاگردان نهضت علوی و ترویج و نشر معارف و حقایق و احکام دین اسلام شدند. دوران امامت آن حضرت مجموعاً بیست سال بوده است و از سی و پنج سالگی تا پنجاه و پنج سالگی عهده دار این منصب بوده اند. همچنین ایشان با سه خلیفه ی عباسی هم زمان بودند.
ده سال نخست امامت آن حضرت در مدینه و در دوره ی هارون الرشید، سپس پنج سال در دوره ی امین و پنج سال آخر با عبدالله مأمون فرزند دیگر هارون الرشید و برادر کوچکتر امین در خراسان سپری گشت محل اقامت و زندگی حضرت رضا شهر مدینه بود. ایشان تا سال دویست و یک در مدینه زندگی کردند و در ماه رمضان همان سال در دوران خلافت مأمون وارد شهر «مرو» شدند. آن حضرت در اواخر زندگی پر برکت خود به عراق و سپس به اجبار به ایران آمدند و در خراسان اقامت کردند.
سرانجام پیشوای هشتم در سال ۲۰۳ هجری قمری در خراسان به دست مأمون مسموم شد و به شهادت رسید. هم اکنون مزار شریف این امام همام در شهر مشهد، میعادگاه و پناهگاه دلسوختگان و زائران و محبان حضرتش است.